La chemioterapia metronomica in oncologia pediatrica:moda o speranza concreta?

La terapia metronomica in oncologia pediatrica.

L'angiogenesi è una componente fondamentale della crescita tumorale. Infatti,l’angiogenesi permette al tumore l’apporto di ossigeno e di altri elementi essenziali per la sua continua crescita e lo sviluppo di metastasi. L'angiogenesi rappresenta quindi un potenziale bersaglio per le terapie del cancro. La scoperta delle proprietà antiangiogenica dei farmaci antitumorali ha portato a sviluppare un nuovo approccio terapeutico: la chemioterapia metronomica che comporta la somministrazione di chemioterapia a basse dosi con frequenza anche quotidiana. Questa terapia impedisce la crescita o distruggere i vasi sanguigni del tumore e inibisce la crescita tumorale e può causare la distruzione del tumore. Inoltre, quest’approccio basato sull'impiego di basse dosi di chemioterapia può ridurre gli effetti collaterali di questa (alopecia, tossicità del midollo osseo, vomito e la tossicità su altri organi).

Introduzione

Con i trattamenti attuali è possibile curare la maggior parte dei bambini colpiti da un cancro. Tuttavia, il 25% di questi pazienti pedriatici continua a morire della loro malattia. Inoltre, a causa della non specificità dei chemioterapici antitumorali, quando si ottiene la guarigione, questa avviene con la comparsa d’effetti collaterali acuti o tardivi, spesso con conseguenze irreversibili nel 75% dei pazienti. Per questo motivo nuovi approcci terapeutici sono necessari per cercare di curare il maggior numero di bambini ad un costo umano minore.

Angiogenesi e cancro.

L’angiogenesi è un processo che permette la formazione di nuovi vasi da quelli preesistenti. E' appurato che l'angiogenesi è essenziale per la crescita locale del tumore, ma anche per lo sviluppo di metastasi. Quindi colpire l'angiogenesi tumorale nella lotta contro il cancro è divenuto negli ultimi anni un possibile e promettente approccio terapeutico. La somministrazione d’agenti chemioterapici a piccole dosi "non tossiche" denominata chemioterapia metronomica, è attualmente uno dei possibili sviluppi delle terapie antiangiogeniche. Il termine angiogenesi descrive la formazione di nuovi vasi sanguigni da quelli preesistenti e in contrasto con la vasculogenesi che significa la formazione di una rete vascolare ex novo. Come del resto la proliferazione cellulare, l’angiogenesi è un processo finemente regolato. Un deficit  l'angiogenesi può portare a problemi cardiovascolari, viceversa un eccesso d’angiogenesi può provocare lo sviluppo del cancro o di altre patologie quali la degenerazione maculare e la retinopatia associata al diabete.

Cenni storici

Nel 1787, un chirurgo inglese evidenziò la possibilità di formazione di nuovi vasi da quelli preesistenti; quasi 100 anni più tardi, J. Hunter ha dimostrato l’esistenza di

Angiogenesi tumorale

L'importanza della angiogenesi tumorale è stato confermata in una grande varietà di tumori solidi in adulti e bambini. La prima fase di crescita del tumore è descritta come avascolare. Le cellule tumorali quindi utilizzano ossigeno e sostanze nutrienti per semplice diffusione. Viene raggiunto un equilibrio tra proliferazione e apoptosi ( la normale morte cellulare programmata) e la crescita del tumore rimane limitata. La fase successiva, denominata "fase dormiente della cellula tumorale " può durare anni. Dopo questa fase, l’organismo può attivare uno “switch angiogenico”, che spinge il tumore ad una fase di  vascolarizzazione, attraverso un reclutamento di nuovi vasi sanguigni e quindi entrare in una fase di proliferazione esponenziale. Lo "switch angiogenico" è controllato da un delicato equilibrio tra fattori pro e anti antiangiogenici che sono presenti nel microambiente tumorale. I fattori predominanti che sono in grado di sbilanciare l' equilibrio a favore della angiogenesi, sono vari quali l'espressione di proteine oncogene, l’ipossia, una diminuzione del pH extracellulare e l’infiltrazione di cellule immunitarie. Ci sono un gran numero di fattori di crescita pro-e anti-angiogenici coinvolti nell'angiogenesi tumorale. Il tasso d’aumento dei fattori di proangiogenici nel microambiente tumorale innesca una cascata di fattori angiogenici con l'attivazione di cellule endoteliali che tappezzano la parete dei vasi sanguigni che circondano il tumore. La cascata angiogenici comprende una fase d’attivazione e una fase di risoluzione . Durante l'angiogenesi fisiologica, la fase di risoluzione prevede la maturazione e la stabilizzazione del microcircolo di recente formazione. Questa fase è indotta dall’invasione di periciti, il successivo recupero della matrice extracellulare, l'inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali e la formazione di complessi giunzionali. Nel caso dell’angiogenesi tumorale, la fase di risoluzione è spesso incompleta e ciò comporta la formazione di vasi tortuosi, dilatati e organizzati in modo caotico. La rete vascolare del tumore è generalmente non omogenea, presenta emorragie e il sangue circola in modo non uniforme. L'associazione dei vasi con le cellule perivascolari di supporto, quali periciti e cellule muscolari lisce, è anche molto irregolare. In modo evidente, i vasi sanguigni del tumore non sono mai a riposo e le cellule tumorali endoteliali proliferano continuamente. Tutte queste anomalie strutturali e funzionali sono il risultato probabile dall’eccessiva produzione di fattori proangiogenici da parte delle cellule tumorali.

• Nessuna restrizione relativa a taluni tipi istologici di tumori, perché tutti i tumori solidi, o quasi tutti, dipendono dal mantenimento di un microcircolo funzionale;

• Facilità di accesso tramite un trattamento sistemico, perché nessuna barriera endoteliale deve essere attraversata da sostanze terapeutiche;

• Impatto immediato su molte cellule tumorali rispetto ai tessuti normali, perché nei tumori, ogni microvaso è rivestito di centinaia di strati di cellule tumorali;

• Un meno rapida insorgenza della resistenza, perché la cellula endoteliale, obiettivo della terapia , è  geneticamente più stabile e sembra essere meno inclini a sviluppare una resistenza ai trattamenti come avviene normalmente per cellule tumorali .

Chemioterapia metronomica

Definizione

La scoperta del ruolo fondamentale dell’angiogenesi nello sviluppo del cancro ha portato alla revisione dei meccanismi di azione di agenti chemioterapici convenzionali. La loro efficacia terapeutica sui tumori è legata non solo alla loro citotossicità (distruzione delle cellule che si moltiplicano) diretta contro le cellule tumorali, ma anche la loro capacità di incidere sul comparto vascolare dei tumori. A poco a poco, è emersa l'idea di distruggere le cellule tumorali resistenti attraverso la distruzione della rete vascolare del tumore. Il bersaglio diretto del trattamento del cancro non è più la cellula tumorale in sé, bensì la cellula endoteliale. Questa è

Dati preclinici

Le proprietà antiangiogenetici sono state evidenziate in farmaci chemioterapici inclusi la ciclofosfamide, gli inibitori della topoisomerasi I e II, la temozolomide, la talidomide, e numerosi altri come vedrete dalla bibliografia acclusa all’articolo in originale. Numerosi modelli preclinici in oncologia pediatrica hanno mostrato l’efficacia della chemioterapia metronomica( da sola od in associazione alla chemioterapia) per il trattamento del neuroblastoma, o del tumore di Wilms o dell’epatoblastoma. Vari autori hanno mostrato in numerosi sperimentazioni animali la sorprendente efficacia di questa nuova modalità terapeutica.

Dati clinici

Il potenziale della chemioterapia metronomica è stato segnalato in diversi articoli. Questo concetto ha finalmente trovato il suo posto nel trattamento di mantenimento della leucemia basato sull'uso di piccole dosi giornaliere di farmaci antimetaboliti . La vincristina e l’endoxan sono utilizzati nel trattamento degli emangiomi resistenti e la a somministrazione settimanale di corticosteroidi e vincristina si è dimostrata efficace per il trattamento del nefroblastoma. Per diversi anni è stato riportato l'uso della chemioterapia convenzionale in somministrazione orale. Tuttavia, quando questi studi sono stati intrapresi, gli autori non era a conoscenza di dell’effetto antiangiogenico di questi farmaci. In questo modo l’etoposide è stata utilizzata per molti anni con piccole dosi giornaliere a scopo palliativo e si è dimostrato in grado di controllare a lungo la malattia in particolare in molti pazienti, con neuroblastomi o rabdomiosarcomi. Anche in questo caso per i numerosi dati della letteratura rimandiamo alla bibliografia della versione originale. In seguito all’accettazione del concetto di chemioterapia metronomica, diversi gruppi di ricercatori hanno cercato di esplorare il suo potenziale in oncologia pediatrica. Per riassumere l'analisi degli studi più recenti sull'uso pediatrico della chemioterapia metronomica con differenti protocolli di trattamento mostra  un potenziale interessante da parte di numerosi centri internazionali verso quest’approccio. E’ ormai appurato che esiste la possibilità di controllare per lunghi periodi di tempo le patologie oncologiche divenute refrattarie al trattamento ed è

Problemi e limitazioni

Sussistono comunque diversi problemi teorici e pratici nell’utilizzo della terapia metronomica che devono trovare risposte per massimizzare l’ efficacia di questa nuova modalità terapeutica.

Quale obiettivo per la chemioterapia metronomica: curare o controllare?

Uno degli ostacoli teorici alla chemioterapia metronomica si basa sul fatto che la distruzione delle cellule tumorali è la diretta conseguenza della distruzione della rete vascolare di alimentazione del tumore. Così, quando il tumore è diminuito, ad un tal punto che le cellule residue non dipendono più dalla rete vascolare per la loro sopravvivenza, la chemioterapia metronomica non è comunque in grado di debellare la malattie residua e può soltanto "trasformare” il tumore in una patologia cronica con un residuo minimo stabile o dormiente. Attraverso meccanismi alternativi del sistema immunitario si potrebbe arrivare ad eliminare le cellule tumorali restanti. Allo stato attuale il concetto di curare il paziente potrebbe trasformarsi nel potere di controllare la malattia per lunghi periodi di tempo trasformando la "cronicità" in un forzato “stato dormiente” della cellula tumorale.

Qual è l'impatto di meccanismi di resistenza di un trattamento metronomico?

Nei modelli animali, come del resto i risultati ottenuti negli esseri umani, hanno evidenziato nella maggior parte dei casi la comparsa di resistenza alla chemioterapia metronomica. Meccanismi alla base della resistenza a questa modalità terapeutica sono oggetto di grande attenzione. In questo contesto, la combinazione di diversi agenti chemioterapici sembra aumentare l'efficacia della chemioterapia metronomica.

Qual è la tossicità di un trattamento metronomico?

Tutti gli studi, clinici e biologici, pubblicati fino ad oggi mostrano una tolleranza molto buona alle terapie metronomiche. Al contrario, il trattamento prolungato porta a lunghi tempi di esposizione con elevate dosi cumulative, che può provocare la comparsa di effetti collaterali nuovi sia acuti (pressione alta, problemi di trombosi venosa, emorragie), o cronici (crescita ridotta, la leucemia secondaria, cistite emorragica) che devono essere attentamente considerati.

Conclusioni

La chemioterapia metronomica non è solo una moda passeggera: i risultati già ottenuti inducono i ricercatori di tutto il mondo a esplorare ulteriormente il suo potenziale. Le fasi II e III della sperimentazione devono essere attuate nel tentativo di identificare i dei possibili marcatori predittivi di efficacia e di determinare il contesto ottimale per il trattamento del genere. Così, negli anni a venire, sarà opportuno ottenere la conferma definitiva o il ridimensionamento della chemioterapia metronomica in oncologia pediatrica. è necessario sottolineare comunque, che sia in campo pediatrico sia per quanto riguarda i pazienti anziani, la somministrazione di un chemioterapico per via orale a basso dosaggio, ha rappresentato una forma di cura palliativa con una valenza psicologica non

Chimiothérapie métronomique en oncologie pédiatrique : effet de mode ou espoir réel ? Metronomic chemotherapy in pediatric oncology: Hype or hope?

Archives de Pédiatrie

-Volume 16, Issue 8, August 2009, Pages 1158-1165

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6VKK-4W91CK71&_user=10&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=mlkt&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=141dccd0e27ce457a924aa4fc6022ca2

un angiogenesi tumorale. Infatti, come tutti gli altri tessuti del corpo, tumori richiedono un costante rifornimento di ossigeno e di sostanze nutritive. Le prime osservazioni d’angiogenesi e cancro furono fatte da Virchow che nel 1863 osservò che i tumori avevano un rete sanguigna propria. Ma fu Algire Chalkley , 40 anni più tardi, affermò che la crescita dei tumori solidi è strettamente legata alla formazione di un angiogenesi vascolare propria. Dopo altri 25 anni Folkman fu il primo a suggerire che l'inibizione dell'angiogenesi poteva essere una potenziale strategia per inibire la crescita di tumori. Il suo lavoro pionieristico su modelli animali ha dimostrato che, l’assenza di una rete vascolare efficiente, limita le dimensioni di un tumore a causa di una diminuzione di diffusione  l’ossigeno nei tessuti. Inoltre, la formazione di una rete di vasi sanguigni all'interno del tumore consente alle cellule tumorali di migrare e colonizzare altri tessuti del corpo, facilitando così lo sviluppo delle  metastasi. L'angiogenesi è quindi un fattore chiave nell’espansione locale e metastatica dei tumori. Esistono inoltre le Cellule progenitrici endoteliali (CPE) che circolano nel sangue e sono fondamentali anche per l'angiogenesi tumorale. Infatti, queste cellule provenienti dal midollo osseo possono essere richiamate in circolo in seguito allo switch angiogenico per inserirsi nei nuovi vasi.. Vari studi hanno dimostrato che la percentuale di incorporazione della CPE nei vasi tumorali varia a seconda del tipo di tumore. Mentre la loro incorporazione può raggiungere un tasso del 95% nei linfomi, è minima in alcune forme di cancro come il neuroblastoma ed il cancro del colon. E’possibile misurare nel sangue, le cellule endoteliali circolanti che rappresentano cellule mature che si staccano dalla parete dei vasi , e potrebbe riflettere il numero e l'intensità delle lesioni vascolari. Implicazioni terapeutiche. Il lavoro pionieristico di Judah Folkman, e gli studi dei meccanismi coinvolti nell'angiogenesi tumorale hanno portato a progettare nuove strategie terapeutiche per la lotta contro il cancro. Queste strategie sono progettate per colpire non direttamente le cellule tumorali ma il compartimento vascolare del tumore. Tra queste nuove strategie terapeutiche. Siamo in grado di distinguere circa due grandi categorie, Da un lato, quelli progettati per bloccare specificamente la neovascolarizzazione tumorale inibendo la formazione di nuovi vasi sanguigni. Esse sono quindi denominate come terapie antiangiogeniche. La seconda modalità, è destinata a colpire i vasi sanguigni già presenti all'interno del tumore e di distruggerli in modo selettivo. Questi di trattamenti hanno subito suscitato molto interesse e una grande speranza, perché presentano molti vantaggi teorici rispetto alle più diffuse terapie convenzionali: molto più sensibile agli attacchi di agenti chemioterapici, la distruzione della rete tumorale potrebbe essere ottenuta con dosi molto basse di chemioterapici. Il concetto di chemioterapia metronomica ha introdotto il concetto di somministrare gli agenti chemioterapici convenzionali a dosi frequenti ed inferiori alla dose massima tollerata, senza interruzioni prolungate per ottenere un effetto antiangiogenico, prolungato ed una conseguente moderata tossicità. Questo approccio è stato quindi una rivoluzione nelle regole di somministrazione della chemioterapia e il motto "more is better" è sostituita da quella del "less is more, regularly. Così, la chemioterapia metronomica ha aperto la possibilità di curare tumori resistenti modificando il tradizionale bersaglio dei farmaci ( le cellule tumorali) utilizzando comunque i normali agenti chemioterapici. Inoltre questi trattamenti sono meglio tollerati, per le minori dosi usate ed in questo modo non è più necessario ricorrere alle terapie di supporto (antibiotici, antinausea ed i numerosi fattori di crescita ematopoietici ) obbligatorie per lenire gli effetti collaterali. Infine, i farmaci somministrati in genere per via orale permettono di eseguire la terapia a domicilio, contribuendo grazie alla tossicità più bassa, ad un miglioramento della qualità della vita dei pazienti. aumentato l'interesse clinico nell’ utilizzo di associazioni e combinazioni con diversi farmaci.indifferente per il paziente anziano e per i familiari nel caso di un bambino. Se oltre a semplici effetti psicologici, una terapia metronomica riesce anche a stabilizzare temporaneamente una malattia, di solito ad evoluzione progressiva, non sembra un obiettivo da trascurare tenuto conto dei non sempre promettenti risultati raggiunti nel campo dell’oncologia in particolare quando la malattia è divenuta resistente ai tradizionali chemioterapici.